临床试验方案修订对临床试验结果和费用的负面影响

乳癌设计方案是保证乳癌顺利有序开展的必需，其一经制订并批准就理应严格可执行。在单单的乳癌开展现实生活当中，有时对乳癌设计方案已对必要开展订正。但是，如果订正不够认真的话，就可能不良影响到试验结果、试验周期和试验经费。

多年来，对于精细化工Corporation和CROCorporation而言，因乳癌设计方案的订正而造成的计划外的延后、当停摆和开销都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的实质上审议和批准流程，大多数定稿的设计方案还是都会订正多次，特别是III期学术研究。

美国塔夫茨口服开发计划学术研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型精细化工Corporation和CROCorporation合作，整理2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界各地乳癌设计方案，并对常与理应的984次设计方案订正开展分析方法，以明白如何管理和减少计划外的大量开销，以及对已定稿设计方案做重大转变而造成的学术研究延后可能。具体见表1。

学术研究只分析方法了必需条件的、世界各地性的设计方案订正。即在世界各地范围内、经过委员都会或者监管私人机构私人机构准予，还须要实质上批准的才能实施的订正。仅局限于某个发展当中国家的订正被排除在外。

直接参与这项学术研究的Corporation包含有艾伯维、Alexion、安进、哈特菲尔德泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验设计方案当中，有57%经历了至少一次的必需条件订正，平均每个设计方案有2.1次必需条件订正，其当中31个设计方案订正次数至少5次。另外，I期、II期和III期设计方案的平均订正次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有必需条件订正当中，2015年数据为45%被直接参与的Corporation视为“部分”或“基本上”可以能避免的。可以能避免的订正包含：设计初步设计缺陷、叙述前后不一致以及入组规范不行不通。这类订正在2010年的学术研究设计方案当中比例为33%。另外，每3个必需条件订正当中就有1个被定义为“基本上不可能避免”，包含生产上的变化和监管私人机构私人机构承诺的订正。见表2。

必需条件订正大多数引发在入组下一阶段(62%)，其当中23%引发在首名受试者第一次用药前。15%的必需条件订正引发在停止入组后。就订正倡议人而言，74%由冬奥方倡议，20%是因为监管私人机构私人机构的承诺而开展的，另外有6%是由于主要学术研究者的原因。

订正使得学术研究间隔时间延长，整体学术研究长时间间隔时间和用药周期分别平均减少了18%和64%。平均来看，与没有订正设计方案的学术研究常与比，引发至少1次必需条件订正的学术研究长时间间隔时间要长3个月(580天vs 490天)。

从开销来看，订正后的学术研究设计方案多半比未订正前单单检验和入组患者数明显减少。另外，必需条件订正的实施须要开销开销，II期和III期设计方案的1次订正所涉及到的这样一来开销当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

必需条件订正既都会对检验和入组发挥积极的作用，但也都会造成较短的用药周期和极很低的开销。本学术研究显示，一个类似的订正都会减少65天的学术研究周期(当中位值)。减少的间隔时间里，46%运用于可执行所须要的转变。而总间隔时间表的43%与获得很低管层以及委员都会批准常与学术研究结果显示，III期学术研究的一项必需条件订正的开销的当中位值是53.5万美元，比本来预期的要很低。这个小数点仅再现这样一来开销，而且因为直接参与清查的Corporation只报告了部分开销，这个小数点并不完整。订正设计方案造成的很低于的这样一来开销是原有服务商合同以及额外支付给委员都会的开销。而因此减少的间接开销无疑远很低于这样一来开销。据推算最终开发计划一个药物的开销(这样一来开销突显与临床开发计划的人力和设施常与关的开销)，实施一项III期学术研究设计方案的必需条件订正造成的间接开销的总数比这样一来开销很低3-4倍。

设计方案订正延长了临床学术研究长时间的间隔时间，最大的代价是延后了的产品上理应用原先治疗方法和那些须要得到这些处方药的患者的间隔时间。很多Corporation都已经意识到，理应减少大量订正设计方案的情形引发。

要减少避免的设计方案订正，要对上游的共同开发计划和设计初步设计现实生活开展重要的改良。目前越来越多的Corporation采用预测性的分析方法，以在早期决策下一阶段设法减少设计方案修改频率。针对设计方案订正开展紧接著学术研究，包含评量设计方案订正可执行对间隔时间不良影响，对学术研究当中心可执行效能胶体度分析方法，以及明白直接参与学术研究的受试者的长处。

当前的口服开发计划位处极很低的风险、更低的效能和极很低的投资生存环境当中，减少可能避免的设计方案订正，可以节省间隔时间和开销，并不一定能源的重新分配，并推动学术研究极很低效的可执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译器：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

中文翻译刊登于《国际处方药检查和动态学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5